Medizinische Forschung Sektion 2
Warum entwickeln manche Erwachsene mit PiMZ Alpha 1 Antitrypsin Bronchiektasien?
Immunmodulierende Wirkungen von Alpha-1-Antitrypsin
Die Rolle von Neutrophilen bei Alpha-1-Antitrypsinmangel
Alpha-1-Antitrypsin-Therapie bei Autoimmunerkrankungen
Warum haben manche Erwachsene mit PiMZ Alpha 1-Antitrypsin
Entwicklung einer Bronchiektasie
Bronchiektasien sind ätiologisch heterogene, chronische und oft fortschreitende Erkrankungen, die zu einer dauerhaften Erweiterung einer oder mehrerer Bronchien oder Bronchiolen führen. Mehrere Berichte wiesen auf einen Zusammenhang zwischen vererbtem α1-Antitrypsinmangel (α1-ATD), Lungeninfektionen und Bronchiektasien hin.
Unsere Ergebnisse bei einem jungen 18-jährigen Patienten unterstreichen den quantitativen und qualitativen Mangel an MZ α1-AT und die erhöhte neutrophile Expression von Elastase-mRNA, was eine Erklärung für den frühen Beginn der Bronchiektasie bietet . Kürzlich berichteten MILGER et al. auch über einen Fall von α1-ATD mit schweren zystischen
Bronchiektasie und das Fehlen eines klassischen Emphysems. Interessanterweise lag in diesem Fall eine neuartige Mutation vor, die zu einem dysfunktionalen verkürzten α1-AT-Protein führte. Diese atypischen Fälle mit Bronchiektasie heben α1-AT als Differentialdiagnose bei Bronchiektasie hervor
Immunmodulierende Wirkungen von Alpha-1-Antitrypsin
Mario R. Ehlers
Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist ein zirkulierender Serinprotease-Inhibitor (Serpin), der die neutrophile Elastase in der Lunge hemmt. Ein AAT-Mangel ist mit einem frühen Beginn von Emphysemen verbunden. AAT ist außerdem ein aus der Leber stammendes Akute-Phase-Protein, das in vitro und in vivo die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen reduziert, die Apoptose hemmt, die Degranulation und Migration von Leukozyten blockiert und lokale und systemische Entzündungsreaktionen moduliert. In Monozyten hat sich gezeigt, dass AAT das intrazelluläre cAMP erhöht, die Expression von CD14 reguliert und die nukleare Translokation von NFκB unterdrückt. Diese Effekte können durch die Serpinaktivität von AAT oder durch andere Proteinbindungsaktivitäten vermittelt werden. In präklinischen Modellen von Autoimmunität und Transplantation verhindert oder kehrt die AAT-Therapie Autoimmunerkrankungen und Transplantatverlust um, und diese Effekte gehen mit tolerogenen Veränderungen in Zytokin- und Transkriptionsprofilen und T-Zell-Subtypen einher. Dieser Bericht hebt die Fortschritte in unserem Verständnis der immunmodulierenden Wirkungen von AAT und ihres potenziellen therapeutischen Nutzens hervor.
Die Rolle von Neutrophilen bei Alpha-1-Antitrypsinmangel
Noel G. McElvaney
(Abschluss)
Die Lungenerkrankung bei AATD ist durch neutrophile Entzündungen und erhöhte proteolytische Aktivität gekennzeichnet, vor allem durch die ungehinderte Aktivität von Serinproteasen, die aus neutrophilen Granula freigesetzt werden, insbesondere NE, aber auch Cath G und PR3 (73) und andere nicht von Neutrophilen stammende Proteasen. AAT ist eine wirksame Antiprotease, besitzt aber auch eine Reihe wichtiger entzündungshemmender und immunmodulierender Eigenschaften , die für das Verständnis der Pathogenese der entzündlichen Lungenerkrankung bei AATD und weiterer systemischer Manifestationen von entscheidender Bedeutung sind. Die Rolle von AAT bei der Modulation der Chemotaxis und Degranulation von Neutrophilen weist auf eine systemische Wirkung hin, ebenso wie seine Fähigkeit, die Autoantikörperproduktion zu verringern. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf unser Verständnis von AATD und führt uns weg von einer kompartimentierten Version des Protease-Antiprotease-Ungleichgewichts hin zu einem breiteren Verständnis einer anhaltenden Wechselwirkung zwischen Funktionsverlust und Funktionsgewinn. Dieses Konzept wird vielleicht am besten durch die AATD-Neutrophilen veranschaulicht.
mit überschüssigem Z-AAT in seinem ER, das ER-Stress zeigt, während es gleichzeitig einer ungehinderten TNF-a-vermittelten Entzündung ausgesetzt ist, die letztendlich zu vorzeitiger Apoptose führt. Abschließend sei darauf hingewiesen, dass viele dieser entzündungshemmenden Wirkungen von AAT über unterschiedliche Wege erfolgen, einige über hydrophobe Wechselwirkungen zwischen AAT und dem Signalmolekül und andere über elektrostatische Bindungen, durch direkte AAT-Bindung und auch durch Bindung von AAT an verwandte Rezeptoren. Dieses spannende entzündungshemmende Repertoire eignet sich für pharmakologische Manipulationen, die in Zukunft zu spezifischeren entzündungshemmenden Therapieoptionen führen sollten.
Alpha-1-Antitrypsin-Therapie bei Autoimmunerkrankungen
Sihong-Lied
Autoimmunerkrankungen sind Erkrankungen, die durch ein überreaktives Immunsystem verursacht werden, das körpereigenes Gewebe und Organe angreift. Obwohl die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen komplex und multifaktoriell ist, sind häufig Entzündungen beteiligt. Daher bieten entzündungshemmende Therapien Potenzial für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Die langfristige Kontrolle von Entzündungen ist jedoch eine Herausforderung und die meisten der derzeit verwendeten Medikamente haben Nebenwirkungen. Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist ein entzündungshemmendes Protein mit einem bekannten Sicherheitsprofil. Das therapeutische Potenzial von AAT wurde in mehreren Autoimmunkrankheitsmodellen getestet. Die erste Studie mit einem rekombinanten adenoassoziierten viralen (rAAV) Vektor zeigte, dass der AAT-Gentransfer die Entwicklung von Typ-1-Diabetes (T1D) im nicht adipösen diabetischen (NOD) Mausmodell verhinderte. Nachfolgende Studien zeigten, dass die Behandlung mit AAT-Protein Typ-1-Diabetes verhinderte und umkehrte. Die positiven Auswirkungen der AAT-Behandlung wurden auch bei anderen Autoimmunkrankheitsmodellen wie rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes beobachtet. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die therapeutische Anwendung von AAT und diskutiert mögliche Mechanismen von
Wirkung bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen.